Hipertermija: pagalba ir alternatyva gydant vėžį

2012-07-11 21:00

Jau kelerius metus Kauno Vytauto Didžiojo universitete atliekami tyrimai, kaip hipertermija gali padėti gydant vėžį. Tyrėjų grupei vadovaujanti fizinių mokslų daktarė, biomedicinos mokslų habilituota daktarė profesorė Vida Mildažienė yra įsitikinusi, kad šis gydymo metodas gali būti puiki pagalba ir alternatyva jau žinomiems šios ligos gydymo būdams. Tyrimų rezultatai rodo, kad hipertermija yra ne tik saugesnė nei spindulinė ar chemoterapija, bet ir išlaidų jai reikia daug mažiau.

Kas yra hipertermija?

Vyrauja ne visai teisingas įsitikinimas, kad visų žmonių normali temperatūra yra 36,6oC ar 37oC. Visai sveikų individų vidutinė burnos temperatūra gali būti nuo 35,6° C iki 38,2° C. Taigi, normali kūno temperatūra gali gerokai skirtis nuo 37°C. Hipertermija vadinamas kūno temperatūros padidėjimas virš konkrečiam sveikos būklės asmeniui įprastos vidutinės temperatūros.

Kokios galimos hipertermijos priežastys?

Karščiavimas infekcijų metu vadinamas fiziologine hipertermija. Tai yra apsauginė reakcija, padedanti gyvūnų organizmams sunaikinti patogeninius mikroorganizmus, pagerinti kraujotaką, sustiprinti imuninę sistemą. Gerai žinomas reiškinys yra šiluminis smūgis, kuris ištinka žmones kai sutrinka termoreguliacija, esant karštam orui ir nepakankamam vėsinimui. Tam tikrų kūno dalių temperatūrą stipriai padidina intensyvus fizinis krūvis. Tai būdinga maratono bėgikams. Bėgant ilgus nuotolius, raumenų ir kepenų tempratūra gali padidėti net iki 43oC. Netekę daug vandens, bėgikai dėl to gali mirti. Retą piktybinę hipertermiją sukelia tam tikrų anestetikų vartojimas. Ją lemia gana retos genetinės mutacijos.Ekstazi narkotikų vartojimas taip pat gali sukelti hipertermiją.

Kokią kūno temperatūrą gali ištverti žmogus?

Organizmai gali išgyventi trumpą laiką (1 val.) ir jų kūno temperatūrai padidėjus virš didžiausios karščiavimo temperatūrai būdingos ribos (41oC), tai vadinama virš fiziologine hipertermija.  Tam tikrų kūno dalių temperatūrą galima laikinai padidinti ir ilgiau, tačiau tik iki 45oC, nes didesnė temperatūra pažeidžia sveikus audinius, ypač – nervinius.

Kodėl pradėtas tirti hipertermijos poveikis?

Tokiam kaitinimui jautrios ne tik įvairias infekcijas sukeliančios bakterijos, bet ir kai kurios vėžinės ląstelės. Tačiau didesnė nei 45oC temperatūra stipriai pažeidžia sveikus audinius. Didelius vėžinius auglius chirurgai šalina termoabliacijos metodu – taip „svilinamo“ naikinamo audinio temperatūra gali pakilti net iki 90oC.

Kur ir kada buvo pradėtas taikyti šis metodas?

Dar senovės Indijoje, Egipte, Graikijoje, Romoje kaitinimas buvo taikomas įvairioms ligoms gydyti. Senovės Indijos medicinos šaltinis Ajurveda (3000 p.m.e) teikia patarimus taikyti karščio vonias gydant įvairius susirgimus. Antikos laikais vėžys buvo gydomas įkaitinta geležimi arba guldant ligonius į karštą smėlį. Žinomas Hipokrato posakis: “Kas negali pagydyti ligos vaistais, turėtų operuoti. Kas negali operuoti, turi gydyti karščiu". Daug vėliau buvo patvirtinta, kad esant karščiavimo temperatūrai, sunyksta tam tikri augliai.

Kodėl susidomėjote hipertermija? 

Esu biochemikė, ir daug metų dirbu tirdama sudėtingas, daug funkcijų turinčias ląstelės organeles, vadinamas mitochondrijomis. Susidomėjimą hipertermija sukėlė kitų mokslininkų straipsniai, kuriuose pateikiami duomenys, kad hipertermijos metu ląstelės žūna dėl mitochondrijose vykstančių pokyčių. Mus tai „užkabino“, nes galėjome šį vyksmą ištirti savaip, kitais metodais, gauti daugiau informacijos apie mitochondrijų ir ląstelių atsaką į hipertermiją. Ypač mus sudomino klausimas, kodėl sveikos ląstelės reaguoja į hipertermija kitaip nei vėžinės. Norime palyginti, kaip skiriasi įvairių audinių sveikų ląstelių atsakas, ir kaip skiriasi įvairių vėžinių ląstelių atsakas, ir suprasti kas lemia šiuos skirtumus. Nors hiperterminė onkologija jau taikoma ligoniams gydyti, aiškių atsakymų į šiuos klausimus dar nėra.

Kaip seniai šis metodas praktikuojamas Europoje ir pasaulio medicinoje?

1891 m. amerikietis W. B. Coley analizavo sarkomos ligos istorijas ir pastebėjo atvejus, kai po karščiavimą sukeliančių infekcijų išnykdavo augliai. 1893 m. jis paskelbė duomenis apie  Streptococcus erysipelas toksinų (Coley toksinų) injekcijos sukelto karščiavimo teigiamą poveikį gydant vėžį. 1955 m. W.B. Coley duktė Coley-Nauts ir Fawler pakartojo vėžio gydymo karščiavimu tyrimus ir patvirtino akivaizdų gydomąjį poveikį. Vėliau vėžio gydymo būdas sukeliant karščiavimą ar kitais hipertermijos būdais buvo uždraustas dėl šalutinių poveikių. Paaiškėjo, kad tam tikrų vėžinių auglių atveju kaitinimas nepadeda, o net skatina auglių vešėjimą ir metastazes. Tai sukėlė didelį nusivylimą hipertermijos taikymo veiksmingu, buvo sustabdyti ir tyrimai. Tačiau nusivylimo priežastys buvo visai nepagrįstos viltys, kurias lėmė neadekvatus realios situacijos supaprastinimas – vyravo nuomonė, kad vėžys yra liga, kuria visais atvejais galima gydyti vienu būdu. Bet vėžio mechanizmai nebuvo pakankamai ištirti, nepakankamai įvertinta jų įvairovė. Šiais laikais jau suprasta, kad sąvoka vėžys apibūdina didžiulę labai skirtingų ligų grupę. Joms bendra tik tai, kad jų visų priežastis yra išsigimusios ląstelės, turinčios tam tikrus bendrus išsigimimo požymius, tačiau turinčios dar daugiau skirtumų. Tų ląstelių išsigimimų variantus, daugybę skirtingų ligų, lemia keletos (3-6) genų mutacijų derinys, tam svarbių genų sąraše – keli šimtai... Todėl labai sudėtinga yra suprasti, kuriais atvejais kuris gydymo metodas yra veiksmingas, o kuris – ne. Čia reiktų individualizuotos medicinos.Taigi, nors poveikio mechanizmas nėra iki galo išaiškintas, šiuo metu pasaulyje veikia per 50 hiperterminės onkologijos klinikų, iš jų Europoje - 20 hipertermijos onkologijos centrų (http://www.esho.info/patients/european_centers.html).  Lietuvoje hiperterminio poveikio įrangą jau turi Santariškių klinika ir Klaipėdos universitetinė ligoninė. Klaipėdoje taikomas hipertermijos ir chemotrapijos derinys. 

Prieš daugiau nei dešimt metų Rygoje (Latvija) hipertermijos būdu buvo pradėta gydyti AIDS ir hepatitai. Ar teko tuo domėtis? Kokia informacija pasiekė Jus?

1927 m. Nobelio premija suteikta austrų gydytojui J. Wagner-Jauregg kuris pasiekė 30% sifilio išgydymą, tikslingai užkrėtus pacientus maliarijos parazitu Plasmodium falciparum, kuris sukeldavo karščiavimą. AIDS ir hepatitai yra virusinės kilmės. Jei tie virusai jautrūs temperatūrai, tai metodas galėtų būti veiksmingas.

Ar hipertermija gali būti alternatyva dabar esantiems vėžio gydymo metodams ir kodėl? Kokios prognozės ir perspektyvos dėl hipertermijos kaip lygiaverčio gydymo metodo jau esantiems vėžio gydymo būdams: chemoterapijai ir spindulinei terapijai? Kuo hipertermija galėtų būti pranašesnė už minėtus gydymo būdus?

Yra paskelbta daug tyrimų su ląstelėmis ir ligoniais, kada hipertermija taikoma kaip alternatyva. Tačiau akivaizdu, kad hipertermija labai sustiprina chemoterapijos ir spindulinės terapijos poveikį, todėl derinant du metodus, galima taikyti mažesnes vaistų ar švitinimo dozes. Todėl, bent jau kol nėra atrinktos jautriausios vien hipertermijos poveikiui vėžio atmainos, labai perspektyvu yra taikyti hipertermijos derinius su chemo~ ir spinduline terapija.Tie iš mūsų, kurie matė, kaip jaučiasi ligoniai po šių terapijų programos, kartais gali suabejoti, ar jos nepagreitina mirties? Lyginant su šiomis terapijomis, hipertermijai nebūdingi tokie stiprūs šalutiniai poveikiai. Tačiau reikia išmanyti kokios trukmės ir temperatūros hipertermiją taikyti, nes nervinės ir širdies ląstelės taip pat yra pakankamai jautrios kaitinimui. Be to, hipertermija yra santykinai pigus gydymo metodas, lyginant su chemo~ ir spinduline bei imunoterapija.

Kaip veikiamos vėžio ląstelės taikant hipertermijos metodą?

Hipertermijos taikymo technologijos labai įvairios – nuo kelių cm dydžio auglių termoabliacijos išdeginant lazeriu arba radiodažnuminiais elektrodais iki viso kūno hipertermijos. Į prostatos karcinomas, piktybinius krūties ir smegenų auglius gali būti įterpiamos mikrobangų antenos arba radiobangų elektrodai. Kūno vidinių ertmių temperatūrai padidinti taip pat taikomos mikrobangos, radiobangos, ultragarsas – taip gydomos kaklo, prostatos, storosios žarnos karcinomos. Vietinė hipertermija taikoma giliau dubens ar apatinių galūnių audiniuose esantiems augliams kaitinti, naudojant daug suderintų radiodažnuminių (70 – 150 MHz) antenų vienu metu. Kūno dalies hipertermija yra vietinės hipertermijos atvejis, kai iki 41 – 42 °C kaitinama tam tikra anatominė kūno dalis – visas dubuo, visas pilvas, apatinė krūtinės dalis. Tam taikomos galingos (daugiau nei 1000 W) erdvinės multiantenos, į kurių vidų patalpinama veikiama kūno dalis. Taikant viso kūno hipertermiją, viso organizmo temperatūra didinama  iki 42 °C 60 minučių (laikas ribojamas siekiant išvengti nervinių audinių pažeidimo) arba iki 39,5 – 41 °C ilgesniam laikui, pvz. 3 valandoms. Karščiavimas yra natūrali viso kūno hipertermija. Dirbant su ląstelėmis, dažniausiai terpės temperatūros režimas nustatomas  termostatu, tačiau yra publikacijų, kurių autoriai, pvz. ląstelių temperatūrą didino daug įmantriau - naudojo geležies nanodaleles ir mikrobangas. Reiktų pabrėžti, kad bandymais su ląstelėmis gauti rezultatai ne visada gali paaiškinti hipertermijos poveikį iš ląstelių sudarytiems audiniams ar organizmams. Bandymai su ląstelėmis įgalina išsiaiškinti tik tam tikrą dalį atsako į hipertermiją mechanizmo. Kuo sudėtingesnė biologinė sistema, tuo daugiau veiksnių gali turėti įtakos hipertermijos poveikiui – pavyzdžiui, kraujagyslių ir kraujotakos sistemos, imuninės ar hormoninės sistemos įnašą į hipertermijos poveikį galima nustatyti  tiriant visą organizmą, o ne atskiras ląsteles.

Kokie tyrimai atliekami Lietuvoje? Kokie pasiekti rezultatai?

Aš vadovauju VDU tyrėjų grupei, atliekančiai Lietuvos mokslų tarybos remiamą projektą, kurio tikslas yra tirti molekulinius hipertermijos poveikio įvairioms ląstelėms mechanizmus. Mus domina klausimas, kaip sunaikinti vėžines ląsteles kartu išsaugant sveikų audinių gyvybingumą ir funkcijas?  Norint sėkmingiau taikyti hiperterminę terapiją, būtina ištirti molekulines skirtingo audinių jautrumo kaitinimui priežastis. Šiuo metu atliekami eksperimentai, kuriais siekiama įvertinti normalių audinių - kepenų ir širdies, atsaką į hipertermiją. Labai nedaug buvo žinoma apie tai, kaip normalių audinių mitochondrijų funkcijas veikia karščiavimo temperatūra. Grupės mokslininkai pirmieji nustatė, kad karščiavimo temperatūra (40oC) aktyvina žiurkės širdies mitochondrijų funkcijas, skatindama kvėpavimo grandies aktyvumą. Tai susiję su akivaizdžiu laisvųjų deguonies radikalų susidarymo mitochondrijose padidėjimu, taigi, širdies ląstelių energetines ir gynybines (antiseptines) funkcijas karščiavimas turėtų gerinti. Kepenų mitochondrijų atveju karščiavimo temperatūros poveikis priklauso nuo lyties – patelių mitochondrijų funkcijas 40oC temperatūra  skatino, patinų – atvirkščiai, slopino. Viršfiziologinės hipertermijos (42-45oC) poveikis posistemėms jau buvo visai kitoks. Esant 42oC temperatūrai, tiek širdies, tiek kepenų mitochondrijų gebėjimas transformuoti energiją ženkliai pažeidžiamas, nes sparčiai didėja membranos laidumas. Širdies mitochondrijų atveju temperatūros padidėjimas virš fiziologinės hipertermijos (karščiavimo) susijęs su labai staigiu ir greitai progresuojančiu mitochondrijų membranos laidumo didėjimu. Kepenų mitochondrijoms pažeidžiantis poveikis nėra toks staigus. Didinant poveikio temperatūrą iki 43 ir 45oC, tiek širdies, tiek kepenų mitochondrijos pažeidžiamos taip stipriai, kad visai nesugeba atlikti svarbiausios energetinės funkcijos - sintetinti ATP. Taigi, Lietuvos mokslininkai pirmieji nustatė, kad karščiavimo temperatūra nežymiai aktyvina širdies mitochondrijų ATP sintezę, tačiau vos keliais laipsniais padidinus temperatūrą virš būdingos karščiavimui, mitochondrijų funkcijos drastiškai pažeidžiamos. Gali būti, kad toks atsakas  lemia organizmų išgyvenamumo viršutinę ribą, didinant temperatūrą. Straipsnis publikuotas tarptautiniame JAV leidžiamame specializuotame mokslo žurnale „International Journal of Hyperthermia“.Lietuvos mokslininkai kaip tik ir siekia atsirinkti, kurioms vėžio formoms gydyti hipertermija gali tikti, o kurioms – ne. Dirbama taip pat su vėžinių ląstelių linijomis, bendradarbiaujama su Vokietijos mokslininkais iš Berlyno Charite universiteto Lazerinės medicinos instituto. Kartu su jais siekėme patikrinti hipotezę, kad padidintą vėžinių ląstelių kultūrų jautrumą hipertermijai lemia vėžinių ląstelių Ca2+ jonų erdvėskyros (pasiskirstymo tarp mitochondrijų ir citozolio pokyčiai) ypatumai. Patvirtinome, kad normalių ląstelių mitochondrijos turi bent 3 kartus mažiau Ca2+, bei vėžinės ląstelės. Mums pavyko pademonstruoti, kad, skirtingai nuo normalių ląstelių, vėžinėse ląstelėse hiperterminis stresas sukelia gęstančių osciliacijų pobūdžio Ca2+ jonų persiskirstymą tarp citozolio ir mitochondrijų. Šie rezultatai paskelbti tarptautiniame mokslo apžvalgų rinkinyje „Annual Reviews of Fluorescence“. Šie perspektyvūs tyrimai turėtų būti tęsiami toliau. Artimiausiu laiku planuojame pradėti tirti hipertermijos derinio su chemoterapiniais vaistais poveikį ląstelėms.

Kalbėjosi Aušrinė Baronaitė

Nuotrauka en.wikipedia.org